Secondo Casey Hudson, produttore di Mass Effect 3 per Bioware, i combattimenti del gioco saranno abbastanza diversi da quelli visti nei primi due capitoli della saga. Dalle pagine di PC Gamer ha spiegato:
«È abbastanza diverso, è proprio nei combattimenti che ci stiamo divertendo, inserendo nuove cose attorno alle nuove abilità dei personaggi. Stiamo dando loro più potenza nel corpo a corpo, e facendo queli attacchi sarà l’unico modo possibile per assorbire l’energia degli amici uccisi. »
E parla poi dei nemici di tipo Cerberus:
«Uno di loro è l’Atlas che avete già visto, quindi è un mech piuttosto grosso. La cosa bella è che una volta che lo vedete muovere, capite ancora meglio di cosa si tratta – è enorme, pesante ed ha un cannone gigante. Ma è pilotato da un soldato Cerberus che potete vedere da fuori, e se vi concentrate nel piccolo vetro dietro al quale si ripara, potete distruggere la protezione. Poi potete danneggiare direttamente il pilota, e ucciderlo. Oppure se distruggete prima il mech, il pilota salterà fuori e continuerà a combattere. Quindi è piuttosto divertente combattere un robot che in realtà è pilotato da una persona»
Mass Effect 3 sarà disponibile PC, X360 e PS3 entro la fine del 2011.